Agosto 26, 2020
In un bambino su 100.000, una mutazione nel gene GALC causa una malattia incurabile, sempre fatale, nota come malattia di Krabbe infantile o leucodistrofia a cellule globoidi. La maggior parte dei bambini affetti da questa condizione muore prima di compiere 2 anni.
Una condizione parallela colpisce naturalmente anche i cani, che in genere mostrano i sintomi della malattia a sei settimane e soccombono entro pochi mesi. Uno studio sul Journal of Clinical Investigation (JCI), condotto da Charles Vite della School of Veterinary Medicine, descrive un’efficace terapia genica per la malattia di Krabbe nei cani con un impatto duraturo. I cani che hanno ricevuto il trattamento hanno vissuto fino a 4 anni di età e oltre senza sintomi significativi. Il lavoro evidenzia il potenziale per un approccio di trattamento simile nei bambini.
“Questa malattia non ha una buona terapia”, dice Vite, professore di neurologia e autore senior del nuovo lavoro. “Abbiamo esaminato questa malattia nei cani dagli anni ’90, ma è stato davvero il passaggio a un nuovo vettore di terapia genica che ci ha dato la possibilità di trattarla con un grande effetto sul sistema nervoso”.
La malattia di Krabbe fa parte di un gruppo di condizioni note come malattie da accumulo lisosomiale, caratterizzate da un accumulo di materiali in piccoli contenitori chiamati lisosomi all’interno delle cellule. Normalmente, il gene GALC codifica per un enzima che scompone i lipidi nel corpo. Nella malattia di Krabbe, il GALC mutato causa l’accumulo di lipidi, con conseguente crescita deformata del rivestimento contenente lipidi delle cellule nervose, la guaina mielinica, con conseguente alterazione della segnalazione delle cellule nervose. Di conseguenza, i bambini con malattia di Krabbe sperimentano sintomi neurologici progressivi, tra cui cecità, sordità e paralisi.
Un trapianto di midollo osseo entro il primo mese di vita può impedire la comparsa dei sintomi in circa il 30% dei neonati, ma la procedura è estremamente rischiosa. “Un nuovo trattamento è davvero necessario”, dice Vite.
La malattia di Krabbe è stata una delle prime malattie genetiche pediatriche per le quali è stata trovata una malattia ereditaria parallela nei cani. I cani con questa condizione fanno parte del Centro di riferimento per modelli animali di malattie genetiche umane di Penn Vet, che consente lo studio di nuove terapie.
Per attenuare gli effetti della malattia, i ricercatori sapevano che ottenere una versione sana del gene GALC nel cervello era fondamentale. Sono stati in grado di fare progressi in tal senso utilizzando un vettore particolare per fornire il gene GALC, il vettore AAV9, che è stato utilizzato efficacemente nelle terapie geniche sperimentali per altre malattie neurologiche e sembra il miglior candidato per l’approvazione della FDA.
Anche il luogo di consegna era importante. “Abbiamo deciso di iniettare nel liquido spinale attraverso la parte posteriore della testa, che è il mezzo più efficace per arrivare al cervello”, dice Vite.
I ricercatori hanno utilizzato sia una dose alta che una bassa della terapia genica, somministrandola a cani che avevano due settimane prima della comparsa dei sintomi, o sei settimane dopo che i sintomi neurologici avevano iniziato a manifestarsi.
Vite e colleghi erano preoccupati che la semplice consegna di una normale copia di GALC potesse non alleviare completamente i sintomi della condizione, che risultano in parte a causa dell’accumulo di un composto tossico chiamato psicosina dal metabolismo errato dell’enzima mutante GALC. Ma la squadra era entusiasta dei risultati drammatici.
I cani che hanno ricevuto la terapia genica ad alte dosi prima della comparsa dei sintomi non solo avevano una mielinizzazione sana nel cervello, ma la terapia genica ha anche mantenuto la mielinizzazione del sistema nervoso periferico. “È stata una grande sorpresa per noi”, dice Vite. “Che l’iniezione di una terapia genica nel liquido spinale possa influenzare positivamente sia il sistema nervoso centrale che quello periferico è stato davvero eccitante”. Questi cani hanno anche vissuto senza sintomi per più di quattro anni.
Anche i cani trattati dopo aver iniziato a mostrare i sintomi hanno vissuto molto più a lungo con la terapia che senza di essa. La dose più bassa della terapia genica, tuttavia, ha determinato una forma intermedia della malattia, sottolineando l’importanza di individuare la dose corretta quando si traducono i risultati ai bambini.
Allison Bradbury, ex ricercatrice post-dottorato di Vite e autrice principale dell’articolo JCI, è ora un investigatore presso il Nationwide Children’s Hospital e seguirà il lavoro per capire come i livelli di psicosina vengono ridotti dalla terapia in tutto il corpo.
Il gruppo di Vite, nel frattempo, spera di determinare come le differenze di taglia e biologia tra cani e bambini possano essere utilizzate per identificare una dose efficace per entrambi.
E dato l’effetto della terapia che il team ha osservato nei nervi periferici, Vite è stimolata dalle prospettive di un tale approccio non solo nella malattia di Krabbe ma in altre malattie che coinvolgono il sistema nervoso periferico.
“La speranza è di utilizzare il modello come metodo per comprendere i meccanismi all’opera nei nervi periferici e come possiamo indirizzare le neuropatie periferiche”, afferma Vite.
Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health
Fonte:
Materials provided by University of Pennsylvania.
Riferimenti:
- Allison M. Bradbury, Jessica H. Bagel, Duc Nguyen, Erik A. Lykken, Jill Pesayco Salvador, Xuntian Jiang, Gary P. Swain, Charles A. Assenmacher, Ian J. Hendricks, Keiko Miyadera, Rebecka S. Hess, Arielle Ostrager, Patricia ODonnell, Mark S. Sands, Daniel S. Ory, G. Diane Shelton, Ernesto R. Bongarzone, Steven J. Gray, Charles H. Vite. Krabbe disease successfully treated via monotherapy of intrathecal gene therapy. Journal of Clinical Investigation, 2020; DOI: 10.1172/JCI133953
University of Pennsylvania. “Progress toward a treatment for Krabbe disease.” ScienceDaily. ScienceDaily, 26 August 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200826175643.htm>.