Luglio 21, 2020
Combattere il cancro spesso significa impiegare una serie di tecniche per colpire il tumore e impedirne la crescita e la diffusione in altre parti del corpo. Non è cosa da poco: l’American Cancer Society prevede circa 1,8 milioni di nuovi casi di cancro nel paese nel 2020, sottolineando la necessità di identificare ulteriori modi per superare in astuzia le cellule in fuga.
I ricercatori dell’UC Santa Barbara potrebbero aver aggiunto quell’arsenale aiutando a identificare un meccanismo cellulare che, se inibito, potrebbe consentire la proliferazione dell’interruzione del segnale, nonché la fame delle cellule maligne e la loro eventuale morte. La loro ricerca è stata pubblicata sulla rivista Science Signaling.
“Questo particolare approccio è unico nel senso che si rivolge al metabolismo mitocondriale”, ha detto il professore di chimica organica e coautore della carta Armen Zakarian, il cui laboratorio guarda alla natura per guidare le molecole che sintetizzano. Sebbene le strategie continuino a diversificarsi, la chemioterapia antitumorale in genere funziona danneggiando i geni delle cellule, rendendole incapaci di replicarsi con successo. Mirare alla capacità delle cellule tumorali di accedere all’energia e alle molecole biologiche di cui hanno bisogno per svolgere le loro funzioni è una tattica relativamente nuova e oggetto di intense ricerche, secondo Zakarian.
Il cavallo di battaglia molecolare di questo progetto deriva dalle spugne marine: la Xestospongin B (XeB), isolata dalla Xestospongia exigua. Isolato per la prima volta anni fa dal co-autore dello studio Jordi Molgó, Zakarian, la molecola è stata successivamente trovata dai ricercatori, tra cui Cesar Cárdenas, autore principale di questo articolo, per avere effetti inibitori sui recettori dell’inositolo trifosfato (IP3) trovati sul reticolo endoplasmatico (ER ). L’ER è un organello cellulare che svolge diverse funzioni, tra cui il trasporto e lo stoccaggio delle molecole e la sintesi di lipidi, proteine e acidi nucleici. Oltre agli appuntamenti della facoltà presso l’Universidad Mayor e al Geroscience Center for Brain Health and Metabolism in Cile, Cárdenas ricopre una posizione aggiuntiva nel Dipartimento di Chimica e Biochimica dell’UCSB.
Ma l’offerta della molecola XeB era diminuita. La produzione da parte della spugna marina non è garantita, quindi i tentativi di ri-isolare la molecola si stavano esaurendo.
“Ecco dove siamo entrati”, ha detto Zakarian della collaborazione dietro questo documento. A seguito dell’accesso sintetico fornito dal suo laboratorio, i ricercatori hanno stabilito che utilizzando XeB per bloccare l’attivazione dei recettori IP3, sono stati in grado di impedire il successivo trasporto di ioni calcio dai ER ai mitocondri, un segnale che avvia i processi in i mitocondri che producono energia chimica (ATP) e intermedi metabolici necessari per la sopravvivenza cellulare.
“Non c’è calcio nei mitocondri e influisce sulla bioenergetica e, forse ancora più importante, sul metabolismo cellulare”, ha detto Zakarian. In particolare, i mitocondri non riescono a procedere con un metabolismo modificato favorito dalle cellule tumorali che provoca l’effetto di Warburg che, oltre a generare ATP, si traduce in una conversione altamente efficiente dei nutrienti in biomassa (crescita del tumore). È stato anche scoperto che le cellule tumorali sono particolarmente sensibili alla tossicità causata dall’interruzione di XeB, mentre le cellule sane rimangono vitali.
Il trasporto di ioni calcio ER-mitocondri è essenziale anche per il più tipico e ben studiato tipo di metabolismo ossidativo della fosforilazione che il normale e alcune cellule tumorali usano per produrre energia. Inibire i recettori trifosfato di inositolo e ridurre l’assorbimento di ioni calcio riduce l’ATP in questo scenario, e una prolungata inibizione, secondo i ricercatori, “genera una crisi bioenergetica che provoca> 70% di morte cellulare” nelle cellule tumorigene del seno e della prostata che metabolizzano attraverso la fosforilazione ossidativa.
Mentre la crisi bioenergetica sarebbe vissuta anche da cellule non cancerose esposte a XeB o un inibitore simile, i fabbisogni energetici delle cellule cancerose le rendono più vulnerabili.
“Poiché le cellule tumorali hanno tutte queste elevate esigenze energetiche, nonché una maggiore richiesta di intermedi metabolici per sostenere la replicazione, fondamentalmente inizia il processo che porta alla morte cellulare”, ha detto Zakarian. “Le cellule normali potrebbero sopravvivere al periodo di stress energetico e recuperare.”
La scoperta che il flusso di calcio da ER a mitocondri è fondamentale per molteplici vie del cancro metabolico suggerisce che questo meccanismo potrebbe essere un obiettivo importante per le future terapie contro il cancro e potenzialmente alcuni sottotipi che sono resistenti alle attuali chemioterapie. La ricerca è ancora in corso.
“In questo momento continueremo a ottenere dati sugli effetti della xestospongina stessa sulle cellule tumorali e anche sulla neurodegenerazione”, ha detto Zakarian, il cui laboratorio sta studiando come aumentare la produzione di XeB. “Gli obiettivi a lungo termine potrebbero essere lo sviluppo di una sorta di terapia.”
Fonte:
Materials provided by University of California – Santa Barbara. Original written by Sonia Fernandez. Note: Content may be edited for style and length.
Riferimenti:
- Cesar Cardenas, Alenka Lovy, Eduardo Silva-Pavez, Felix Urra, Craig Mizzoni, Ulises Ahumada-Castro, Galdo Bustos, Fabian Jaňa, Pablo Cruz, Paula Farias, Elizabeth Mendoza, Hernan Huerta, Paola Murgas, Martin Hunter, Melany Rios, Oscar Cerda, Irene Georgakoudi, Armen Zakarian, Jordi Molgó, J. Kevin Foskett. Cancer cells with defective oxidative phosphorylation require endoplasmic reticulum–to–mitochondria Ca2 transfer for survival. Science Signaling, 2020; 13 (640): eaay1212 DOI: 10.1126/scisignal.aay1212
University of California – Santa Barbara. “Cancer metabolic pathway identified as target for therapy: Researchers identify a.” ScienceDaily. ScienceDaily, 21 July 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/07/200721132844.htm>.