20 Gennaio, 2020
Brigham and Women’s Hospital
Boston, MA – Per la maggior parte dei pazienti, il melanoma inizia con una piccola macchia pigmentata sulla pelle che notano che inizia a cambiare. Molti melanomi primari possono essere curati rimuovendo questa lesione, ma il melanoma può anche ripresentarsi e diffondersi; un’analisi della lesione rimossa può offrire alcune informazioni sulla probabilità che il tumore ritorni. Oggi, le lesioni sono analizzate più o meno allo stesso modo di 100 anni fa. Nonostante i progressi nella diagnostica molecolare per altre forme di cancro, l’analisi di una lesione del cancro della pelle è sorprendentemente semplicistica. Lo spessore della lesione – i pazienti con melanomi più sottili tendono a fare meglio – e vengono considerate le caratteristiche microscopiche, come le ulcerazioni, e viene assegnato uno stadio T da 1 a 4. In un articolo pubblicato su Nature Cancer, gli investigatori del Brigham and Women’s Hospital, in collaborazione con colleghi internazionali, presentano una nuova tecnica quantitativa che sfrutta il sequenziamento del DNA per fare previsioni più sofisticate e accurate su quali probabilità che i melanomi primari si ripetano e si diffondano.
“Fino a 10 anni fa le prospettive per il melanoma metastatico erano tristi, ma ora abbiamo trattamenti per offrire ai pazienti con malattia metastatica e potremmo anche essere in grado di applicare questi trattamenti quando la malattia primaria non ha metastatizzato”, ha affermato l’autore corrispondente Thomas Kupper, MD, presidente del Dipartimento di Dermatologia del Brigham. “A causa dell’avvento di questi nuovi trattamenti di immunoterapia, è importante avere un’idea chiara di quali pazienti potrebbero progredire in modo da poter personalizzare il trattamento di conseguenza”.
Gli inibitori del checkpoint immunitario, che possono risvegliare le cellule T per innescare una risposta immunitaria contro le cellule tumorali, hanno radicalmente modificato i risultati e le opzioni disponibili per i pazienti il cui tumore della pelle si è diffuso. In alcuni pazienti, possono suscitare risposte drammatiche, inclusa la remissione a lungo termine, essenzialmente curando un paziente. Ma identificare i pazienti a maggior rischio di progressione della malattia è rimasto un’esigenza insoddisfatta.
Per ovviare a questo, Kupper e colleghi hanno cercato di determinare se alcune caratteristiche misurabili delle cellule T potessero prevedere la ricorrenza in pazienti il cui melanoma primario era stato rimosso e privo di malattia. I melanomi T1 (<1 mm) raramente metastatizzano, quindi hanno studiato i melanomi primari T2 (1-2 mm), T3 (2-4 mm) e T4 (> 4 mm). Il team di ricerca ha dovuto affrontare un ostacolo unico nell’acquisizione di campioni sufficienti per condurre uno studio efficace. A differenza della maggior parte dei tumori, che vengono rimossi da un chirurgo in un ospedale, le lesioni cutanee possono essere rimosse in studi privati e cliniche ambulatoriali, il che significa che i campioni non sono concentrati in ambito ospedaliero. Inoltre, i campioni devono essere conservati per diversi anni dopo la rimozione, ritardando la loro disponibilità per studi di ricerca. Per raccogliere abbastanza campioni, gli investigatori del Brigham hanno collaborato con i colleghi del Melanoma Institute of Australia e del Zealand University Hospital in Danimarca per condividere le risorse. L’attuale analisi include oltre 300 campioni di pazienti in questi siti.
Il team ha confrontato campioni di pazienti il cui melanoma primario è progredito in malattia metastatica con pazienti il cui melanoma primario non lo ha fatto. Hanno usato il sequenziamento del DNA ad alto rendimento, eseguito da Adaptive Biotechnologies, per analizzare il repertorio delle cellule T dei tumori. I ricercatori hanno scoperto che tra tutte le variabili identificate, la frazione di cellule T (TCFr; o percentuale di cellule nella lesione che erano cellule T) era un potente predittore indipendente di cui i pazienti sarebbero progrediti. Anche per i pazienti con lo spessore della lesione (T) uguale, TCFr è stato in grado di prevedere quali pazienti avevano maggiori probabilità di avere una malattia metastatica. I pazienti con un TCFr inferiore al 20% erano più a rischio di progressione della malattia rispetto ai pazienti con un TCFr superiore al 20%. Ad esempio, per i pazienti con melanoma T3 (spessore di 2-4 mm), cinque anni dopo la rimozione della lesione primaria, il 51 percento di quelli con TCFr inferiore presentava recidiva, rispetto al 24 percento con TCFr più elevato.
Il test utilizzato in questo lavoro è disponibile in commercio solo per uso di ricerca e non è attualmente disponibile in clinica. Gli autori osservano inoltre che il presente studio è retrospettivo, esaminando campioni di pazienti i cui esiti sono già noti. Saranno necessari studi prospettici su pazienti i cui esiti non sono ancora noti per convalidare ulteriormente il test. Se portati in clinica, Kupper e colleghi prevedono che il test potrebbe rafforzare i modelli di previsione attuali e migliorare l’assistenza ai pazienti.
“Questo è un test semplice ed elegante. È quantitativo piuttosto che soggettivo e potrebbe essere in grado di aggiungere valore alle previsioni sulla progressione della malattia”, ha affermato Kupper. “In futuro, un simile test potrebbe aiutarci a personalizzare il trattamento; i pazienti con TCFr elevato potrebbero beneficiare ulteriormente della terapia con inibitori del checkpoint, mentre i pazienti con TCFr basso potrebbero aver bisogno di ulteriori interventi.”
Il finanziamento di questo lavoro è stato fornito dal National Institutes of Health (R01 AI127654 e R01 CA203721, la Fondazione tedesca per la ricerca (sovvenzione n. PR 1621 / 1-1), la Novo Nordisk Foundation e la Fondazione Lundbeck. I servizi di laboratorio sono stati forniti gratuitamente di Adaptive Biotechnologies. Quattro coautori sono o sono stati assunti da e hanno interesse finanziario in Biotecnologie adattive. Un coautore è proprietario di proprietà intellettuale associata a Biotecnologie adattive. Kupper fa parte del Scientific Advisory Board (Hematology) di Adaptive Biotechnologies.
Documento citato: Pruessmann, W et al. “L’analisi molecolare delle cellule primarie di melanoma T identifica i pazienti a rischio di recidiva metastatica” Nature Cancer DOI: 10.1038 / s43018-019-0019-5