December 14, 2019
“I mitocondri agiscono come una prima linea di difesa nel rilevare lo stress del DNA. I mitocondri dicono al resto della cellula: ‘Ehi, sono sotto attacco, ti proteggerai meglio'”, afferma Gerald Shadel, professore nel Molecular di Salk e Laboratorio di biologia cellulare e Audrey Geisel Chair in Biomedical Science.
La maggior parte del DNA di cui una cellula ha bisogno per funzionare si trova all’interno del nucleo della cellula, impacchettata in cromosomi ed ereditata da entrambi i genitori. Ma i mitocondri contengono ciascuno i propri piccoli cerchi di DNA (chiamati DNA mitocondriale o mtDNA), trasmessi solo da una madre alla sua prole. E la maggior parte delle cellule contiene centinaia – o addirittura migliaia – di mitocondri.
Il gruppo di laboratorio di Shadel aveva precedentemente dimostrato che le cellule rispondono al mtDNA impacchettato in modo improprio in modo simile a come avrebbero reagito a un virus invasore, rilasciandolo dai mitocondri e lanciando una risposta immunitaria che rinforza le difese della cellula.
Nel nuovo studio, Shadel e i suoi colleghi hanno iniziato a esaminare più dettagliatamente quali percorsi molecolari sono attivati dal rilascio di mtDNA danneggiato all’interno della cellula. Si adattarono a un sottoinsieme di geni noti come geni stimolati dall’interferone, o ISG, che sono in genere attivati dalla presenza di virus. Ma in questo caso, ha capito il team, i geni erano un sottoinsieme particolare di ISG attivati da virus. E questo stesso sottogruppo di ISG si trova spesso attivato nelle cellule tumorali che hanno sviluppato resistenza alla chemioterapia con agenti dannosi per il DNA come la doxirubicina.
Per distruggere il cancro, la doxyrubicin prende di mira il DNA nucleare. Ma il nuovo studio ha scoperto che il farmaco provoca anche il danno e il rilascio di mtDNA, che a sua volta attiva gli ISG. Questo sottoinsieme di ISG, il gruppo ha scoperto, aiuta a proteggere il DNA nucleare dai danni e, quindi, provoca una maggiore resistenza al farmaco chemioterapico. Quando Shadel e i suoi colleghi hanno indotto stress mitocondriale nelle cellule tumorali del melanoma, le cellule sono diventate più resistenti alla doxirubicina quando sono cresciute nei piatti di coltura e persino nei topi, poiché livelli più elevati di ISG proteggevano il DNA delle cellule.
“Forse il fatto che il DNA mitocondriale sia presente in così tante copie in ogni cellula e abbia meno dei suoi percorsi di riparazione del DNA, lo rende un sensore molto efficace per lo stress del DNA”, afferma Shadel.
La maggior parte delle volte, sottolinea, è probabilmente una buona cosa che il mtDNA sia più soggetto a danni: si comporta come un canarino in una miniera di carbone per proteggere le cellule sane. Ma nelle cellule tumorali, significa che la doxirububina – danneggiando prima il mtDNA e innescando campane di allarme molecolare – può essere meno efficace nel danneggiare il DNA nucleare delle cellule tumorali.
“Mi dice che se puoi prevenire danni al DNA mitocondriale o al suo rilascio durante il trattamento del cancro, potresti prevenire questa forma di resistenza alla chemioterapia”, dice Shadel.
Il suo gruppo sta pianificando studi futuri su come il mtDNA è danneggiato e rilasciato e quali percorsi di riparazione del DNA sono attivati dagli ISG nel nucleo della cellula per scongiurare i danni.
Altri autori dello studio sono stati Zheng Wu, Kailash Mangalhara, Alva Sainz, Laura Newman, Victoria Tripple e Susan Kaech di Salk; Sebastian Oeck, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker Sulkowski e Peter Glazer della Yale School of Medicine; A&M College of Medicine di Phillip West del Texas; e Xiao-Ou Zhang della facoltà di medicina dell’Università del Massachusetts.
Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati da sovvenzioni del National Institutes of Health, dal Cancer Prevention and Research Institute del Texas, dall’ufficio del vice segretario alla Difesa per gli affari sanitari, dal China Scholarship Counsel, dal Salk Excellerators Postdoctoral Fellowship, e la borsa di studio post-dottorato della George E. Hewitt Foundation for Medical Research.
Materiale fornito dall’Istituto Salk.