Luglio 8, 2022
All’inizio degli anni ’60, l’allievo dell’Università del Michigan Marshall Nirenberg e pochi altri scienziati decifrarono il codice genetico della vita, determinando le regole con cui le informazioni nelle molecole di DNA vengono tradotte in proteine, le parti funzionanti delle cellule viventi.
Hanno identificato unità di tre lettere nelle sequenze di DNA, note come codoni, che specificano ciascuno dei 20 amminoacidi che compongono le proteine, lavoro per il quale Nirenberg ha poi condiviso un premio Nobel con altri due.
Occasionalmente, si verificano errori di ortografia di una sola lettera nel codice genetico, noti come mutazioni puntiformi. Le mutazioni puntiformi che alterano le sequenze proteiche risultanti sono dette mutazioni non sinonime, mentre quelle che non alterano le sequenze proteiche sono dette mutazioni silenti o sinonime.
Tra un quarto e un terzo delle mutazioni puntiformi nelle sequenze di DNA codificanti le proteine sono sinonimi. Da quando il codice genetico è stato violato, si è generalmente ritenuto che quelle mutazioni fossero neutre, o quasi.
Ma in uno studio previsto per la pubblicazione online l’8 giugno sulla rivista Nature che ha coinvolto la manipolazione genetica delle cellule di lievito in laboratorio, i biologi dell’Università del Michigan hanno dimostrato che la maggior parte delle mutazioni sinonimiche è fortemente dannosa.
La forte non neutralità della maggior parte delle mutazioni sinonimiche – se risultasse vera per altri geni e in altri organismi – avrebbe importanti implicazioni per lo studio dei meccanismi delle malattie umane, della biologia della popolazione e della conservazione e della biologia evolutiva, secondo gli autori dello studio.
“Dal momento che il codice genetico è stato risolto negli anni ’60, si è generalmente ritenuto che le mutazioni sinonimiche fossero benigne. Ora mostriamo che questa convinzione è falsa”, ha detto l’autore senior dello studio Jianzhi “George” Zhang, professore collegiale Marshall W. Nirenberg nel Dipartimento di Ecologia e Biologia Evoluzionistica UM.
“Poiché molte conclusioni biologiche si basano sulla presunzione che le mutazioni sinonimiche siano neutre, la sua invalidazione ha ampie implicazioni. Ad esempio, le mutazioni sinonimiche sono generalmente ignorate nello studio delle mutazioni che causano malattie, ma potrebbero essere un meccanismo sottovalutato e comune”.
Nell’ultimo decennio, prove aneddotiche hanno suggerito che alcune mutazioni sinonimiche non sono neutre. Zhang ei suoi colleghi volevano sapere se tali casi sono l’eccezione o la regola.
Hanno scelto di affrontare questa domanda nel lievito in erba (Saccharomyces cerevisiae) perché il breve tempo di generazione dell’organismo (circa 80 minuti) e le dimensioni ridotte hanno consentito loro di misurare gli effetti di un gran numero di mutazioni sinonimi in modo relativamente rapido, preciso e conveniente.
Hanno utilizzato l’editing del genoma CRISPR/Cas9 per costruire più di 8.000 ceppi di lievito mutanti, ciascuno con una mutazione sinonimo, non sinonimo o senza senso in uno dei 21 geni presi di mira dai ricercatori.
Quindi hanno quantificato la “idoneità” di ciascun ceppo mutante misurando la velocità con cui si riproduceva rispetto al ceppo non mutante. L’idoneità darwiniana, in poche parole, si riferisce al numero di discendenti che un individuo ha. In questo caso, la misurazione dei tassi di riproduzione dei ceppi di lievito ha mostrato se le mutazioni erano benefiche, dannose o neutre.
Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che il 75,9% delle mutazioni sinonimi era significativamente deleterio, mentre l’1,3% era significativamente benefico.
“I precedenti aneddoti di mutazioni sinonimiche non neutre si sono rivelati la punta dell’iceberg”, ha detto l’autore principale dello studio Xukang Shen, un assistente ricercatore studente laureato nel laboratorio di Zhang.
“Abbiamo anche studiato i meccanismi attraverso i quali mutazioni sinonimiche influenzano la forma fisica e abbiamo scoperto che almeno una ragione è che mutazioni sia sinonimi che non sinonime alterano il livello di espressione genica e l’entità di questo effetto di espressione predice l’effetto fitness”.
Zhang ha detto che i ricercatori sapevano in anticipo, sulla base dei rapporti aneddotici, che alcune mutazioni sinonimiche si sarebbero probabilmente rivelate non neutre.
“Ma siamo rimasti scioccati dal gran numero di tali mutazioni”, ha detto. “I nostri risultati implicano che le mutazioni sinonimiche sono importanti quasi quanto le mutazioni non sinonime nel causare malattie e richiedono uno sforzo maggiore nel prevedere e identificare le mutazioni patogene”.
Il team guidato da UM ha affermato che, sebbene non vi sia un motivo particolare per cui i loro risultati sarebbero limitati al lievito, sono necessarie conferme in diversi organismi per verificare la generalità dei loro risultati.
Gli altri autori dello studio Nature sono Siliang Song del Dipartimento di Ecologia e Biologia Evoluzionistica e Chuan Li della Stanford University. Il lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del National Institutes of Health degli Stati Uniti a Zhang.
Fonte:
Materials provided by University of Michigan. Note: Content may be edited for style and length.
Riferimenti:
- Xukang Shen, Siliang Song, Chuan Li & Jianzhi Zhang. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04823-w
University of Michigan. “Most ‘silent’ genetic mutations are harmful, not neutral — a finding with broad implications.” ScienceDaily. ScienceDaily, 8 June 2022. www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220608112504.htm.