Aprile 16, 2020
Pubblicato in Nature Communications, lo studio co-diretto dall’autore senior Jin Szatkiewicz, PhD, professore associato presso il Dipartimento di genetica dell’UNC, suggerisce che rare varianti genetiche strutturali potrebbero svolgere un ruolo nella schizofrenia.
“I nostri risultati suggeriscono che varianti strutturali ultra rare che influenzano i confini di una specifica struttura del genoma aumentano il rischio di schizofrenia”, ha detto Szatkiewicz. “Le alterazioni in questi limiti possono portare alla disregolazione dell’espressione genica e pensiamo che futuri studi meccanicistici potrebbero determinare gli effetti funzionali precisi che queste varianti avranno sulla biologia.”
Precedenti studi sulla genetica della schizofrenia hanno riguardato principalmente l’uso di variazioni genetiche comuni note come SNP (alterazioni delle sequenze genetiche comuni e ciascuna delle quali colpiscono un singolo nucleotide), rare variazioni nella parte del DNA che forniscono istruzioni per produrre proteine o variazioni strutturali molto grandi (alterazioni che colpiscono alcune centinaia di migliaia di nucleotidi). Questi studi forniscono istantanee del genoma, lasciando una grande parte del genoma un mistero, poiché potenzialmente si riferisce alla schizofrenia.
Nello studio di Nature Communications, Szatkiewicz e colleghi hanno esaminato l’intero genoma, usando un metodo chiamato sequenziamento dell’intero genoma (WGS). Il motivo principale per cui WGS non è stato più ampiamente utilizzato è che è molto costoso. Per questo studio, una collaborazione internazionale ha riunito i finanziamenti del National Institute of Mental Health, sovvenzioni e fondi di corrispondenza degli SciLife Labs svedesi per condurre un profondo sequenziamento dell’intero genoma su 1.165 persone con schizofrenia e 1.000 controlli – il più grande studio WGS sulla schizofrenia mai conosciuto.
Di conseguenza, sono state fatte nuove scoperte. Mutazioni precedentemente non rilevabili nel DNA sono state trovate che gli scienziati non avevano mai visto prima nella schizofrenia.
In particolare, questo studio ha evidenziato il ruolo che una struttura genomica tridimensionale nota come domini topologicamente associati (TAD) potrebbe svolgere nello sviluppo della schizofrenia. I TAD sono regioni distinte del genoma con confini stretti tra loro che impediscono ai domini di interagire con il materiale genetico nei TAD vicini. Spostare o rompere questi confini consente interazioni tra geni ed elementi regolatori che normalmente non interagirebbero.
Quando si verificano queste interazioni, l’espressione genica può essere modificata in modi indesiderati che potrebbero causare difetti congeniti, formazione di tumori e disturbi dello sviluppo. Questo studio ha scoperto che varianti strutturali estremamente rare che colpiscono i confini della TAD nel cervello si verificano significativamente più spesso nelle persone con schizofrenia che in quelle senza di essa. Le varianti strutturali sono grandi mutazioni che possono comportare sequenze genetiche mancanti o duplicate o sequenze che non fanno parte del genoma tipico. Questa scoperta suggerisce che i limiti TAD mal posizionati o mancanti possono anche contribuire allo sviluppo della schizofrenia. Questo studio è stato il primo a scoprire la connessione tra anomalie nei TAD e lo sviluppo della schizofrenia.
Questo lavoro ha evidenziato le varianti strutturali che incidono sui TAD come candidati principali per futuri studi meccanicistici sulla biologia della schizofrenia.
“Una possibile indagine futura sarebbe quella di lavorare con cellule derivate dal paziente con queste mutazioni che colpiscono i TAD e capire cosa è successo esattamente a livello molecolare”, ha detto Szatkiewicz, assistente aggiunto professore di psichiatria presso l’UNC. “In futuro, potremmo utilizzare queste informazioni sugli effetti del TAD per aiutare a sviluppare farmaci o trattamenti di medicina di precisione in grado di riparare i TAD interrotti o le espressioni geniche interessate che potrebbero migliorare i risultati dei pazienti.”
Questo studio sarà combinato con altri studi WGS al fine di aumentare le dimensioni del campione per confermare ulteriormente questi risultati. Questa ricerca aiuterà anche la comunità scientifica a sviluppare i misteri genetici della schizofrenia.
Patrick Sullivan, MD, illustre professore di psichiatria e genetica della YearC School of Medicine della UNC e direttore del Center for Psychiatric Genomics, è co-autore senior. Co-primi autori dell’UNC sono Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, del Dipartimento di Genetica dell’UNC. Altri autori UNC sono Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD e Yun Li, PhD.
Questa ricerca è stata una collaborazione tra ricercatori dell’UNC-Chapel Hill, dell’Università di Lund, della Chalmers University of Technology, del Karolinska Institutet e dell’Università di Uppsala.
Fonte:
Materiale fornito dalla University of North Carolina Health Care.
Riferimento:
Matthew Halvorsen, Ruth Huh, Nikolay Oskolkov, Jia Wen, Sergiu Netotea, Paola Giusti-Rodriguez, Robert Karlsson, Julien Bryois, Björn Nystedt, Adam Ameur, Anna K. Kähler, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, James J. Crowley, Yun Li , Patrik KE Magnusson, Ulf Gyllensten, Christina M. Hultman, Patrick F. Sullivan, Jin P. Szatkiewicz. Increased burden of ultra-rare structural variants localizing to boundaries of topologically associated domains in schizophrenia. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038 / s41467-020-15707-w
Cita questa pagina:
University of North Carolina Health Care. “Whole genome sequencing reveals genetic structural secrets of schizophrenia.” ScienceDaily. ScienceDaily, 16 aprile 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200416151704.htm.