21 luglio 2022
I macrofagi svolgono un ruolo centrale nella nostra risposta immunitaria. Possono intrappolare e digerire gli agenti patogeni invasori. Tuttavia, batteri specifici come Salmonella o Mycobacteria possono sopravvivere all’apparato digerente dei macrofagi e sfuggire al controllo delle cellule immunitarie. La ricerca rivela come diversi sistemi di organelli comunicano per attivare un meccanismo di difesa antibatterico più efficace. La riuscita eliminazione di batteri specifici nel sistema fago-lisosomiale dipende da un segnale che controlla i mitocondri. L’ancora sconosciuta diafonia fago-lisosoma-mitocondri nei macrofagi porta a una migliore comprensione di come funzionano le cellule immunitarie e può identificare nuovi punti di intervento per il trattamento delle malattie infettive.
I macrofagi sono cellule chiave della nostra risposta immunitaria innata. Popolando quasi tutti i tessuti del nostro corpo, queste cellule hanno un ruolo essenziale nel mantenere i nostri organi in uno stato sano, poiché rimuovono costantemente le cellule morenti o eliminano i microbi che hanno invaso i tessuti. Essendo cellule specializzate nel mangiare e nel divorare, i macrofagi sono eccezionalmente ben adattati per assorbire, digerire e distruggere materiale estraneo.
Tuttavia, alcuni microrganismi e batteri come la Salmonella hanno sviluppato strategie per proteggersi dai tentativi di digestione dei macrofagi, causando gravi infezioni e infiammazioni tifoidi. Gli scienziati dell’MPI of Immunobiology and Epigenetics di Friburgo ora riferiscono nel loro ultimo studio pubblicato sulla rivista scientifica Nature Metabolism come il crosstalk inter-organo tra fago-lisosomi e mitocondri limita la crescita di tali batteri all’interno dei macrofagi.
Segnali dall’organello della cellula di digestione
L’interno di un macrofago, come la maggior parte delle altre cellule, è suddiviso in diversi compartimenti distinti. Questi cosiddetti “organelli” assumono ciascuno funzioni specifiche all’interno della cellula, in analogia con i sistemi di organi dell’uomo, che svolgono ruoli specifici nel nostro corpo. In quanto cellule scavenger professionali, i macrofagi hanno un organello di digestione molto prominente, il fago-lisosoma, dove i microrganismi inghiottiti vengono comunemente degradati in pezzi e vengono inattivati. “È noto da tempo che la molecola TFEB (fattore di trascrizione EB) è importante per la regolazione del sistema fago-lisosomiale. Prove più recenti hanno anche suggerito che il TFEB supporta la difesa contro i batteri”, afferma Angelika Rambold, leader del gruppo Max Planck.
Lei e il suo team volevano capire in che modo esattamente il TFEB media il suo ruolo antibatterico nei macrofagi. Hanno confermato i risultati precedenti che mostrano che un’ampia gamma di microbi, stimoli batterici e infiammatori attivano il TFEB e quindi il sistema fago-lisosomiale. “Aveva senso che i segnali dei patogeni attivassero il TFEB poiché i macrofagi hanno bisogno di un sistema di digestione più attivo subito dopo aver divorato un pasto di batteri. Ma, cosa interessante, gli esperimenti hanno anche rivelato un ulteriore forte effetto dell’attivazione del TFEB su un altro sistema di organelli intracellulari: i mitocondri. Questo è stato completamente inaspettato e nuovo per noi”, afferma Angelika Rambold.
Istruire i mitocondri per aumentare l’attività antimicrobica
I mitocondri sono meglio conosciuti come “centrali elettriche della cellula”. Composti da una membrana mitocondriale interna ed esterna, questi organelli sono i siti primari della respirazione cellulare e rilasciano energia dai nutrienti. Inoltre, i mitocondri nelle cellule immunitarie sono stati recentemente identificati come fonti di metaboliti antimicrobici.
Utilizzando un ampio set di strumenti sperimentali, tra cui metabolomica, biologia molecolare e tecniche di imaging, i ricercatori di Max Planck hanno identificato il percorso che controlla un’inattesa diafonia tra lisosomi e mitocondri. “I macrofagi fanno uso di un’ampia comunicazione inter-organo: il lisosoma attiva il TFEB, che si sposta nel nucleo dove controlla la trascrizione di una proteina chiamata IRG1. Questa proteina viene importata nei mitocondri, dove agisce come un enzima importante per produrre l’anti -metabolita microbico itaconato”, spiega Angelika Rambold.
Sfruttare la comunicazione degli organelli per controllare le infezioni batteriche
I ricercatori hanno esplorato se potevano sfruttare questo percorso appena identificato per controllare la crescita batterica. “Abbiamo ipotizzato che l’attivazione di questo percorso potrebbe essere utilizzata per colpire alcune specie batteriche, come la Salmonella”, afferma Angelika Rambold. “La salmonella può sfuggire alla degradazione del sistema fago-lisosomiale. Riescono a crescere all’interno dei macrofagi, il che può portare alla diffusione di questi batteri a diversi organi in un corpo infetto”, spiega Alexander Westermann, scienziato collaboratore dell’Università di Würzburg.
Quando i ricercatori hanno attivato TFEB nei macrofagi infetti nei topi, la via TFEB-Irg1-itaconato ha inibito la crescita della Salmonella all’interno delle cellule. Questi dati mostrano che l’interazione lisosoma-mitocondri rappresenta un meccanismo di difesa antibatterica per proteggere il macrofago dall’essere sfruttato come nicchia di crescita batterica.
Alla luce del crescente emergere di batteri multiresistenti, con oltre 10 milioni di decessi previsti all’anno entro il 2050 secondo i vari gruppi di esperti, diventa importante identificare nuove strategie per controllare le infezioni batteriche che sfuggono ai meccanismi immunitari. L’utilizzo del percorso TFEB-Irg1-itaconato o dello stesso itaconato per trattare le infezioni causate da batteri sensibili all’itaconato potrebbe essere un percorso promettente. Secondo gli scienziati di Friburgo e Würzburg, è tuttavia necessario più lavoro per valutare se questi nuovi punti di intervento possono essere applicati con successo all’uomo.
Fonte:
Materials provided by Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics.
Riferimenti:
- Ev-Marie Schuster, Maximilian W. Epple, Katharina M. Glaser, Michael Mihlan, Kerstin Lucht, Julia A. Zimmermann, Anna Bremser, Aikaterini Polyzou, Nadine Obier, Nina Cabezas-Wallscheid, Eirini Trompouki, Andrea Ballabio, Jörg Vogel, Joerg M. Buescher, Alexander J. Westermann, Angelika S. Rambold. TFEB induces mitochondrial itaconate synthesis to suppress bacterial growth in macrophages. Nature Metabolism, 2022; DOI: 10.1038/s42255-022-00605-w
Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics. “An anti-bacterial liaison: How communication between lysosomes and mitochondria controls Salmonella growth in macrophages.” ScienceDaily. ScienceDaily, 21 July 2022. <www.sciencedaily.com/releases/2022/07/220721132000.htm>.